前言
在口服固體制劑中，原料粒度分布成為了產品開發和質量控制中關鍵控制參數之一。首先從物料性質來說，對于原料藥本身可以直接影響藥物溶解度、溶解速度，進而影響到臨床療效。如在固體制劑研發中，減小藥物顆粒的粒徑，可以明顯提高難溶性藥物片劑的溶出速率。其次，從工藝上來說，原料藥和輔料的粒度分布通過影響工藝過程輸出中間體物料的流動性、混合均勻性和可壓性等，影響藥品質量如溶出度、生物利用度、含量均勻度及穩定性，最終影響藥品的安全性、有效性及質量可控性。所以在藥品研發及生產的整個生命周期，均應將原料藥的粒度分布納入風險評估體系中，進而保證藥品質量，確保生產一致性。
一原料藥的粉碎工藝
作為制劑人，當原料藥已經制備完成到達制劑人員手中時，API的粒徑已經形成。那么制劑人員想要控制原料藥粒徑，有什么策略呢？那就需要依靠原料藥的粉碎工藝來制備理想粒徑分布的原料藥。
在固體制劑研發中，原料藥的粉碎是制備的第一步也是關鍵性的一個環節。原料藥微粉化是解決難溶性藥物溶解度的有效手段之一，與大顆粒相比，微粉化后的藥物的溶解速率更快、附著性更強，并且能夠以更快的速率分散到血液里。微粉化設備主要包括錘擊式粉碎機、萬能粉碎機和氣流粉碎機等。我們所研究的項目需要微米級別的粉碎設備，所以主要考察了以下幾種氣流粉碎機。
類型 | 工作原理 | 優點 | 缺點 |
水平圓盤式（扁平式）氣流粉碎機 | 待粉碎的物料則經過文丘里噴嘴加速至超音速后進入粉碎室。物料在高速旋流的帶動下作循環運動，顆粒間、顆粒與機內壁相互沖擊、碰撞、摩擦而被粉碎。 | 結構簡單、操作方便、自行分級 | 設備沖擊動能不大，粉碎強度較低，對產品有一定污染 |
循環管式氣流粉碎機 | 設備內有一個變曲率變直徑的“O”形循環管道，待粉碎的物料被射流進入“O”形循環管道下端粉碎腔，由多個超音速噴嘴以不同角度向粉碎腔噴射高速射流，使得物料間發生碰撞、摩擦、剪切而被粉碎。 | 粒徑分布小、無動力裝置、不易污染、物料不易黏壁 | 粉碎效率低、能耗大、內壁磨損嚴重 |
對噴式氣流粉碎機 | 設備工作時，兩股同一直線上的高速氣流與物料在噴嘴中加速噴出，兩股攜帶物料的氣流在氣流匯聚點進行相互對撞完成粉碎過程。 | 避免高速氣流對沖擊部件的磨損，同時改善物料被污染的問題，產品粒度也較細 | 設備占地面積較大、能耗高、粒度分布較寬 |
靶式氣流粉碎機 | 設備工作時，利用高速氣流攜帶物料沖擊在各種形狀的活動式或固定式靶板上進行粉碎，除了物料與靶板發生強烈碰撞外，物料還與粉碎室內壁發生多次反彈粉碎。設備實際生產中可根據物料的性質和產品粒度選用不同形狀的靶板。 | 入料方位可調性較好，粉碎力較大，能夠處理韌性比較大的物料 | 設備靶板及混合管易磨損、沖蝕嚴重，產品粒度分布較寬，動能消耗較大 |
流化床式氣流粉碎機 | 設備工作時，空氣通過3～7個逆向噴嘴噴入粉碎區，被粉碎的物料在壓差作用下形成流態化。粉碎區中被加速的物料在各噴嘴交匯點處互相碰撞、摩擦從而粉碎。 | 粒度分布窄、粉碎效率高、能耗低、產品污染小、配件磨損小 | 造價成本較高，要求被粉碎的物料需要有足夠的細度 |
通過控制氣壓、加料速度等關鍵控制參數來達到微粉化的目的，將大顆粒的難溶性原料藥微粉化成比較均勻的細粉。我們最終選擇的是水平圓盤式氣流粉碎機，通過調節進料壓力和粉碎壓力來粉碎目標粒徑的原料藥，設備中氣流直接與原料藥接觸，所以要特別注意壓縮空氣的干凈和干燥，避免水分或雜質對原料藥的污染。
二原料粒徑對制劑開發的影響
1）原料粒度與溶出
制劑溶出曲線是固體制劑開發過程中評價制劑質量的一種手段，開發一條或者多條具有區分力的溶出曲線，已經成為制劑開發過程中必須完成的工作。在制劑開發過程中，研發人員也會很關注對于不同批次原料藥的粒度的控制，特別是難溶性藥物，盡管原料藥的粒度的減小，不能改變原料的溶解度，在一定程度上，通過原料藥的微粉化，可以提高藥物與溶劑的接觸面積，進而提高藥物的溶解速率，最終提高制劑的溶出速率。
例如某一項目原料藥屬于BCSIII類，原料粒徑影響制劑的溶出速率，通過微粉化得到4批不同粒徑分布的原料藥，經過相同的處方工藝制作出4批制劑。在目標溶出方法的條件下，進行溶出實驗，溶出結果表明了不同粒度原料所制備的制劑溶出存在差別。粒度分布和pH6.8介質的溶出曲線見下表。由結果可以看出，其一，原料藥粒度對于制劑溶出的影響，在后續的制劑開發中可以通過改變原料的粒度來改善制劑溶出，其二溶出結果表明其原料藥粒徑越小，比表面積越大，溶出速率就越大，從而達到提高制劑溶出度的目的。
批號 | D（10）μm | D（50）μm | D（90）μm | 用于制劑批號 |
0210619-01 | 11.5 | 42.5 | 213 | 11220304 |
20210619-02 | 10.9 | 39.4 | 165 | 11220305 |
20210619-03 | 8.7 | 26.7 | 60.2 | 11220306 |
20210619-04 | 6.6 | 11.3 | 42.8 | 11220307 |
三原料粒度與混合均勻度
對于小規格的制劑，考察混合均勻度是非常必要的。雖然影響混合均勻度的因素有很多，包括物料性質、混合工藝、取樣操作等等，但原料藥的粒度屬于關鍵影響因素。在小規格制劑的開發過程中，提前關注到粒度對其含量均勻度的影響，找到其對應關系，就能很好的排除制劑含量均勻度出現問題時粒度這個影響因素，助力制劑開發的快速推進。
綜上所述，原料粒度是口服固體制劑藥物開發的關鍵質量屬性，制訂其可接受標準是必要的，在制劑的開發過程中，不僅需要關注粒度對于難溶性藥物溶解度的影響，還需格外注重粒度對于制劑可生產性，制劑穩定性等指標的影響。將原料藥的粒度對于制劑開發影響摸索透徹，才能更好的助力制劑研發之路。
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